人們普遍相信哥倫布出生於意大利，但自從他一五○六年死後，有關他血統來源的爭議從未停歇。有指他是希臘人、葡萄牙人、法國人等，甚至有研究稱他擁有猶太血統。美國語言學家伊里薩里從哥倫布留下的文字着手，指他用純正西班牙卡斯提爾文書寫，雖然錯漏百出，但文字優美而有感染力。伊里薩里根據文法和句子結構，斷定他的母語是加泰隆尼亞語，家鄉在西班牙東北中世紀王國阿拉貢。

近年亦有科學家嘗試以遺傳學方法找尋哥倫布的原生家族，抽取幾百名姓氏近似哥倫布的歐洲人基因，比對取自哥倫布墳墓的樣本，但至今未有結果。