Lady GaGa負責頒獎禮開幕表演，獻唱成名作《Poker Face》，唱畢被伴舞員擲進道具火堆中，期間疑似不慎露點。然後她再次現身與艾頓莊合唱，兩人以相同的灰燼化裝示人，一起彈琴合唱《Your Song》與《Speechless》。唱至曲終時Lady GaGa向艾頓莊致謝：「多謝，我愛你！」
搖滾女歌手Pink在演唱時順道表演空中飛人，玩濕身的她不時將水灑向觀眾。Stevie Nicks與Taylor Swift一老一嫩兩代天后合唱，搖滾樂隊Green Day則與音樂劇《Cats》演員一同演唱。Hip Hop組合Black Eyed Peas表演時，女主音Fergie扮成神奇女俠，認真盞鬼。網友在今屆新增的點歌環節投票，由搖滾樂隊Bon Jovi即席表演。